7月27日，2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)際高峰論壇在京舉辦。圖為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas作主題演講，題目為《基因組醫(yī)學(xué)：未診斷疾病的測(cè)序和基因發(fā)現(xiàn)》。 經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者張相成/攝

　　經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)北京7月27日訊  由中國(guó)產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會(huì)主辦，賽爾集團(tuán)等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas在主題演講中分享了對(duì)于基因組醫(yī)學(xué)包括未診斷疾病的測(cè)序和基因發(fā)現(xiàn)等內(nèi)容。他表示，干細(xì)胞和人類(lèi)疾病密切相關(guān)，具有長(zhǎng)效的治療作用，而單一基因的紊亂將帶來(lái)許多疾病，對(duì)基因進(jìn)行測(cè)序?qū)��?shí)現(xiàn)早期預(yù)警和診斷。

　　以下為演講全文：

　　大家下午好，從我的角度進(jìn)行研究，而不是分享太多技術(shù)的內(nèi)容。像干細(xì)胞和我們疾病有很多的關(guān)系，有很長(zhǎng)的治療作用。由單一基因的紊亂會(huì)帶來(lái)很多的疾病。我跟大家分享我們?nèi)绾翁幚磉@種基因的紊亂。設(shè)想一下，我們都有這種基因的測(cè)序，這樣的話可以實(shí)現(xiàn)更好的健康。能夠?qū)崿F(xiàn)一種早期的預(yù)警、可以實(shí)現(xiàn)早期的診斷。在開(kāi)始之前，我想感謝主辦方，感謝你們的盛情邀請(qǐng)。我們的模式非常簡(jiǎn)單，看下這張幻燈片，我們談?wù)撚幸恍┗颊咚麄冇羞@種疾病是由單一的基因所導(dǎo)致的。另外的部分，如何能夠通過(guò)基因測(cè)序進(jìn)行追蹤，進(jìn)行身體更好的剖析，了解我們的機(jī)理。

　　在波斯頓兒童醫(yī)院找到了一些好的案例進(jìn)行分享，包括像斯坦福、費(fèi)勒貝克這些都是非常好的醫(yī)院，假設(shè)說(shuō)有一些患者有臉部的畸形都可以來(lái)這里進(jìn)行診斷和治療。這是美國(guó)比較著名的醫(yī)院分布�？梢杂羞@樣的通道找到這些獨(dú)特的基因。事實(shí)上我們需要找到這些不同的案例，哪些基因?qū)е铝四男┘膊�。另外還要考慮到在老鼠身上的這些基因研究對(duì)于人的借鑒意義。

　　這張幻燈片不是為了展現(xiàn)我們的這些人，是想告訴大家我們是有跨學(xué)科的團(tuán)隊(duì)，有臨床醫(yī)師、有生物醫(yī)學(xué)的專(zhuān)家、有實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的專(zhuān)家、我們都有協(xié)調(diào)的努力解決這些醫(yī)學(xué)難題，五年前開(kāi)始合作，超過(guò)300多個(gè)案例的研究，有一些案例是在中國(guó)高校也進(jìn)行總結(jié)，我們希望在這個(gè)患者實(shí)時(shí)正確的診斷，了解他們的挑戰(zhàn)。比如說(shuō)他們患有這些挑戰(zhàn)性的疾病，一些單一基因?qū)е碌募膊�。另外�?yōu)化出這種基因測(cè)序分析的通道，有一些基因他們是比較新的，或者說(shuō)是新發(fā)現(xiàn)的，而且我們可以利用這種新的基因治療這些不同的疾病。另外基于這個(gè)基因診斷和分析找到最佳療法的推薦。

　　左邊這張圖譜，從母親到孩子，是家譜一樣的圖。我們可以看到他們后臺(tái)有50種不同的編碼的變量。也就是說(shuō)每一個(gè)案例里面我們都會(huì)有超過(guò)十幾個(gè)不同的變體去進(jìn)行研究，我希望強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是：還有另外兩種不同類(lèi)型的家譜。這種情況下大部分臨床醫(yī)師他們也不明白單一基因能夠?qū)е履男┗颊咴馐芗膊�，甚至是在家族里面是不是只有某些基因�?huì)導(dǎo)致只有一個(gè)家人會(huì)患這種疾病。看到父母以及這些孩子之間的關(guān)系，通常讓父母和孩子都患病的基因數(shù)量是比較少的，因?yàn)橐�考慮一般家庭里面有的是有一個(gè)孩子，有的是有兩個(gè)孩子，所以很多的醫(yī)生認(rèn)為這些問(wèn)題并不是基因紊亂的問(wèn)題。像遺傳的因素，我們需要找到最普遍的變體，編碼以及基因的解讀簡(jiǎn)單進(jìn)行總結(jié)�？匆幌逻@些不同的案例。我們總共找到了286個(gè)不同的案例進(jìn)行分析，事實(shí)上我們想要研究的案例數(shù)量是超過(guò)這樣一個(gè)總體的數(shù)目，但是我們?cè)谌�樣的時(shí)候找到一些具體的案例，而且利用了人工智能來(lái)搜集不同的基因數(shù)據(jù)。跟大家分享一下找到的一些案例，讓大家更好地思考不同的疾病類(lèi)型和特征，哪些基因?qū)е履男┘膊。�包括這些疾病的原因，像STXBP-3這里所謂的VEOIBD相關(guān)的基因段。通過(guò)這些幻燈片可以看到這些基因序列都是和這些具體的疾病相關(guān)，這張幻燈片上可以看到一種新的疾病的路徑是感染性的腸胃疾病，胃腸炎。因此，可以通過(guò)不同的信息搜集了解這種疾病的路徑，是和我們常見(jiàn)的這些疾病應(yīng)該是有一些不同的地方。

　　我們可以看到黑色的部分是在波斯頓兒童醫(yī)院找到的案例，是面臨著嚴(yán)重的脫水。它患了這些病狀在左邊所列出來(lái)了，包括像免疫功能退化，包括像患的VEOIBD胃腸炎，我們?cè)谒伎妓�的疾病�?lèi)型可能原因是基因，有可能是免疫疾病。其中基因XTXBP-3是否出現(xiàn)了框架了轉(zhuǎn)換，這是我們?cè)谶M(jìn)行測(cè)算的非常重要的聚焦點(diǎn)。我們用了眾包的形式，看看其他相關(guān)的基因是否變異，看看相關(guān)的臨床表現(xiàn)是否出現(xiàn)聽(tīng)力損傷或者一些流血，或者疾病早期呈現(xiàn)出來(lái)的時(shí)候一些嚴(yán)重的復(fù)寫(xiě)情況。如果說(shuō)在家人身上也看到了這種類(lèi)似的癥狀，尤其是腹瀉的情況就是很合適的受試者。在聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫(kù)當(dāng)中尋找，我們希望可以找到一些類(lèi)似的案例，這樣的努力也得到了回報(bào)。對(duì)于家人來(lái)說(shuō)，因?yàn)檫@里一共有四個(gè)家庭，這四個(gè)家庭他們來(lái)自于不同的地方，包括有賴(lài)斯與多倫多，也有來(lái)自于其他地區(qū)的。事實(shí)上我們發(fā)現(xiàn)家庭一、家庭二、家庭四在研究的過(guò)程中出現(xiàn)了一些類(lèi)似之處，與此同時(shí)他們也會(huì)有自己各自的變異情況，包括我們會(huì)發(fā)現(xiàn)在整個(gè)蛋白方面會(huì)有相似之處。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)當(dāng)中做了測(cè)試，在研究當(dāng)中這是我們關(guān)注的點(diǎn)，對(duì)于家庭三號(hào)來(lái)說(shuō)，因?yàn)槲覀兛戳薙TXBP-1以及STXBP-3這個(gè)父母是有一定蛋白質(zhì)基因的表達(dá)，這其實(shí)也在它的下一代基因當(dāng)中有類(lèi)似的情況。但是這樣的表達(dá)并不穩(wěn)定，我們需要思考到底在家庭一、家庭二和家庭四當(dāng)中，跟家庭三的巨大差異表現(xiàn)在哪兒？這是一個(gè)非常有意思了�？梢愿嬖V大家STXBP-3到底是什么。這是我們?cè)?012年的時(shí)候發(fā)表論文當(dāng)中的摘要，剛才已經(jīng)講了STXBP是與突出融合的蛋白而結(jié)合的蛋白，而這兩類(lèi)蛋白會(huì)相互作用，這也是為什么家庭三與STXBP-3發(fā)生反應(yīng)，突出融合會(huì)顯示出來(lái)，最后會(huì)跟大家看一下結(jié)果是什么，我會(huì)跟大家展示一下我們只有之前的描述。我們可以看到在18-1等于是STXBP-1，18-3等于STXBP-3，這也是從我們的Sudhof文件當(dāng)中截取的。這是主要顯示了突出融合的囊狀融合，包括STXBP-3和STXBP相互的作用，這個(gè)過(guò)程中就會(huì)有一個(gè)細(xì)胞膜融合或者是穿透。這里主要想說(shuō)明：在免疫以及疾病當(dāng)中是有這個(gè)基因方面的表現(xiàn)。序列的分析，我們更加仔細(xì)地進(jìn)行比較，每一個(gè)表展示的就是我們的基因，基因有自己的序列，比如說(shuō)IB-27A還有PIF1以及在我們的這個(gè)細(xì)胞膜當(dāng)中有自己的靶向。通過(guò)這個(gè)列表就可以知道每一個(gè)組分從比較完整的功能性到出現(xiàn)了變化是具有相關(guān)性的，疾病有IBD的病人，會(huì)出現(xiàn)在同樣路徑的額外變異情況。在這一頁(yè)當(dāng)中主要展示了變異的淋巴細(xì)胞是怎樣的，主要是從病理學(xué)的角度來(lái)展示的內(nèi)容，我們可以看到這是非常顯著的。在它目標(biāo)細(xì)胞當(dāng)中確實(shí)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞會(huì)有抑制作用，在病人的CDA當(dāng)中，這個(gè)抑制作用還是比較明顯的。病人的淋巴細(xì)胞可以說(shuō)是沒(méi)有辦法發(fā)揮正常的作用，主要是因?yàn)榭梢钥刂普麄�(gè)的免疫細(xì)胞的進(jìn)出、流動(dòng)情況。當(dāng)然，具體機(jī)理我們還不是特別明晰，這可以影響病人在這個(gè)區(qū)域當(dāng)中的微生物的環(huán)境。我們從這里可以得到更多的啟發(fā)。STXBP-3的變異其實(shí)引起VEO-IBD，也就是我們所說(shuō)的消化道以及腸道方面的疾病。在我們的與其他的病種進(jìn)行共同的作用，即使不是一個(gè)傳統(tǒng)的基因的作用，也會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步的影響。

　　這個(gè)案例是病人來(lái)到急診室，出現(xiàn)了一些遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)彎曲或者攣縮的情況。這個(gè)病人左手意識(shí)到關(guān)節(jié)蜷縮的問(wèn)題，藍(lán)色的部分是我們測(cè)量出來(lái)有這個(gè)情況發(fā)生。當(dāng)然第二個(gè)病人也引起了我們的注意，她的女兒也出現(xiàn)了類(lèi)似的情況發(fā)生，就是關(guān)節(jié)攣縮，可以看到小孩的左腿很明顯，我們需要看一下母親和孩子之間的類(lèi)似地方到底是什么，我們可以看一下通過(guò)用我們的儀器進(jìn)行測(cè)量，我們發(fā)現(xiàn)他們出現(xiàn)了非常明顯的，在測(cè)量方面變異方面的情況。我們可以看一下激活通道里面會(huì)有我們所說(shuō)的壓力的變化。這就是在功能性方面已經(jīng)出現(xiàn)了一些障礙，而且如果你按壓細(xì)胞，按了之后你會(huì)發(fā)現(xiàn)有更加明顯的血漿膜的表現(xiàn)，而且會(huì)很快適應(yīng)IMA的流動(dòng)情況。

　　因此，我們想看一下這些基因他們到底是怎樣引起了剛才所說(shuō)的關(guān)節(jié)攣縮情況。我認(rèn)為跟神經(jīng)元的變異是息息相關(guān)的，但是我們可以看到這個(gè)組織其實(shí)在骨骼支撐之下，同時(shí)會(huì)有慢慢移的骨頭肌肉變化，在這里我們有相應(yīng)的標(biāo)識(shí)展現(xiàn)出來(lái)他們之間的差異，包括不同的組分之間的差異。所以，我們依然沒(méi)有解決的問(wèn)題就是到底Piezo2b到底在骨骼當(dāng)中發(fā)生了什么樣的變化，他們?cè)诎颂熘�后就死掉了，他們是患病非常�?yán)重了�？梢钥吹竭@個(gè)魚(yú)，有兩種類(lèi)型，一個(gè)是野性，另外一個(gè)是Piezo2b。我們有專(zhuān)門(mén)標(biāo)識(shí)，標(biāo)識(shí)出來(lái)這個(gè)魚(yú)發(fā)生的情況，這個(gè)肌節(jié)發(fā)生了變化，下一頁(yè)也會(huì)給大家展現(xiàn)出來(lái)。這是Piezo2b的變異體，主要是在細(xì)胞膜已經(jīng)有了缺陷。是生理學(xué)啟膜的缺陷。在這個(gè)表形中，EM的細(xì)胞當(dāng)中有小范圍的Sr，在細(xì)胞不同的間隔當(dāng)中我們可以看到有具體的現(xiàn)象表現(xiàn)，這是非常有意思的跡象，但是并沒(méi)有得到完全的證實(shí)。

　　另外，對(duì)于沉積細(xì)胞如果出現(xiàn)了萎縮同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)有色分裂的現(xiàn)象，從GE到AM有這樣的現(xiàn)象，我們可以看一下這個(gè)基本的變化是什么。這一頁(yè)基因表達(dá)，我們不用了解整個(gè)過(guò)程當(dāng)中的每一個(gè)細(xì)胞的步驟變化，可以通過(guò)這個(gè)圖象了解到細(xì)胞胞質(zhì)分裂產(chǎn)生的效果，尤其是在這個(gè)過(guò)程中會(huì)影響到細(xì)胞膜的具體功能以及密度和級(jí)質(zhì)。

　　在這里可以看到稀薄開(kāi)始分裂，這是它的表達(dá)區(qū)，有標(biāo)記物。最后，它的衰減以及最后的消失。關(guān)于這些消除的細(xì)胞，我們把它的部分進(jìn)行減少，在下一頁(yè)在CF之處分享它的異常之處。α-Tubulin在這里有一定的限制，在這里沒(méi)有發(fā)生突變，因?yàn)樗�有一定的整合，在這個(gè)地方它的這種突變也是沒(méi)有那么強(qiáng)。這兩個(gè)區(qū)域是白色標(biāo)記出來(lái)的，在這個(gè)過(guò)程有一系列的異常地方。有一個(gè)短片，這里有兩個(gè)點(diǎn)，在身體每一邊有一個(gè)細(xì)胞形成的類(lèi)似于橋梁的管道，我們是利用了GAP來(lái)進(jìn)行研究，一般來(lái)說(shuō)是看不到這樣的點(diǎn)。在根據(jù)時(shí)間的效果來(lái)看到這些點(diǎn)的效果，這是逐漸衰減的過(guò)程。通過(guò)GAP的變化把這些點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)記，這是發(fā)生它的界質(zhì)分裂的變化，包括細(xì)胞的胞質(zhì)分離，很難抓住這樣一個(gè)微妙的變化過(guò)程。

　　我們可以看到胞質(zhì)分裂的缺點(diǎn)有哪些，它不能夠按照具體的時(shí)間發(fā)生。不能夠影響這個(gè)細(xì)胞之間形態(tài)細(xì)胞連接和細(xì)胞橋的話，就形成一種后面一種混合在一起的消除現(xiàn)象。

　　這是所有GAP的標(biāo)記物，在這里有三個(gè)不同的細(xì)胞現(xiàn)象，他們都是有了細(xì)胞的表達(dá)，與此同時(shí)我們可以看到它和鈣GAP之間的關(guān)系，它可以影響到其他幾個(gè)下游物質(zhì)的生成這個(gè)過(guò)程中有一定的反饋，并且從最后回到開(kāi)始的源頭，這是整個(gè)細(xì)胞的循環(huán)。為什么選擇這樣一個(gè)案例，它能夠顯示出從人的角度來(lái)看，如何可以把這些基因測(cè)序進(jìn)行應(yīng)用。把新的生物科學(xué)進(jìn)行使用。

　　利用這種基因測(cè)序優(yōu)化技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)基因醫(yī)學(xué)的新的分析方法，根據(jù)生物技術(shù)的發(fā)展我們可以利用細(xì)胞學(xué)以及不同的模型更好地分析這些變體的功能，而且可以幫助我們找到一些新的解決問(wèn)題的方法，用治療的方法解決這也問(wèn)題，之前所說(shuō)的診斷。還有一些案例是跟精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)治療、量體裁衣的方式，另外這些項(xiàng)目可以利用臨床醫(yī)師以及研究人員的專(zhuān)長(zhǎng)能夠讓我們朝著同一個(gè)方向前進(jìn)，實(shí)現(xiàn)共同的目標(biāo)。

　　這是我的演講！感謝我的團(tuán)隊(duì)！我很高興跟這些同事一起工作，謝謝！

　　主持人：非常感謝，接下來(lái)很快又要到茶歇時(shí)間了，今天各位教授分享都相當(dāng)?shù)木�彩，無(wú)論是從基因?qū)W、包括細(xì)胞學(xué)，包括代謝學(xué)，大家的目標(biāo)是非常一致的，都是來(lái)至于讓我們的生活變的更好、更加健康和長(zhǎng)壽，讓我們預(yù)防了很多疾病，和賽爾的理念是非常相似的。我們也是立志于讓大家都能夠健康快樂(lè)美麗活到150歲，在這里賽爾集團(tuán)再一次感謝大家，現(xiàn)在是茶歇時(shí)間，請(qǐng)各位專(zhuān)家移步到VIP室進(jìn)行休息，大家可以在室外進(jìn)行茶點(diǎn)和飲料的分享，一會(huì)兒再一次見(jiàn)。